隨著植物藥 IND 的增多和研究管線的推進(jìn)，F(xiàn)DA 基于已經(jīng)完成的兩例植物藥的審評(píng)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合當(dāng)前需求，于 2016 年 12 月正式發(fā)布修訂版植物藥研發(fā)指南，新增后期開(kāi)發(fā)和 NDA 提交。本文通過(guò)對(duì)美國(guó) FDA 新修訂的植物藥指南（2016 版）的研究，重點(diǎn)分析了新版指南針中新增臨床研究（尤其是后期臨床研究）部分的相關(guān)建議和要求。借鑒 FDA 植物藥審評(píng)經(jīng)驗(yàn)和指南要求，對(duì)當(dāng)前我國(guó)中藥新藥研究開(kāi)發(fā)思路和監(jiān)管審評(píng)具有一定的啟示意義。

注重項(xiàng)目的臨床價(jià)值和臨床優(yōu)勢(shì)

中藥新藥的上市的前提和中藥的核心價(jià)值在于其臨床有效性。植物藥之所為具有生命力和國(guó)際吸引力，在于其良好的安全性、的臨床效果和治價(jià)值。新藥的臨床價(jià)值和優(yōu)勢(shì)又具有時(shí)限性，在個(gè)核苷類(lèi)抗病藥上市之前，中藥治乙的肝具有顯著的臨床優(yōu)勢(shì)；因?yàn)槲魉師o(wú)藥可用，但是隨著干擾素和系列核苷類(lèi)抗病藥的上市，中藥療乙的肝的優(yōu)勢(shì)明顯下滑。如果當(dāng)前立項(xiàng)研發(fā)中藥治乙的肝等疾病的新藥就得重新找準(zhǔn)臨床定位、審視其臨床優(yōu)勢(shì)和價(jià)值。如果將目前國(guó)內(nèi)上市過(guò)的類(lèi)似熊的膽乙的肝類(lèi)產(chǎn)品去 FDA 申請(qǐng) IND，可能連Ⅱ期臨床都上不了。再?gòu)?FDA批準(zhǔn)的個(gè)外用植物藥和例口服植物藥來(lái)看，其臨床適應(yīng)癥均是填補(bǔ)了該領(lǐng)域的空白，為臨床提供了可行的選擇。

      FDA 批準(zhǔn)的個(gè)植物藥（綠茶提取物茶多酚，商品名Veregen）先以皮膚外用藥作突破點(diǎn)，相對(duì)安全和簡(jiǎn)單，避免了許多復(fù)雜的體內(nèi)藥代謝、分布、吸收排泄及藥相互作用的分析，臨床試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)也客觀可操作，以生殖的器疣的消除率來(lái)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，與臨床獲益直接相關(guān)。2012 年 12月 31 日，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)第二例植物藥Crofelemer（商品名為 Fulyzaq）上市，同時(shí)也是例口服植物藥。 在 Crofelemer 獲 批 之 前，F(xiàn)DA 尚未批準(zhǔn)任何治HIV 相關(guān)腹 瀉 的 藥 ， 而 Crofelemer 的出現(xiàn)極大地滿(mǎn)足了 HIV 患者這一迫切的臨床需求。通過(guò)每日口服Crofelemer 兩次，以緩解各種非病毒、細(xì)菌或寄生的蟲(chóng)感的染引起的腹瀉癥狀。2011 年 12 月，Salix 制藥公司向 FDA 遞交了 Crofelemer的 NDA 申請(qǐng)。鑒于 Crofelemer 治疾病情況的重要性，即符合 FDA規(guī)定的“藥體現(xiàn)了疾病治上的重大進(jìn)步，或?yàn)樯袩o(wú)合理療法的疾病提供了一種新的治方法”的 要 求，2012 年 2 月，F(xiàn)DA 宣 布給予Crofelemer”優(yōu)先審查”資格，這也同樣體現(xiàn)其突出的臨床價(jià)值。

FDA 希望通過(guò)和申辦者有效而切合實(shí)際的溝通，共同推進(jìn)植物藥全程研究和評(píng)價(jià)。FDA 目前的植物藥指南指出，在 IND 試驗(yàn)前、臨床Ⅰ結(jié)束后、臨床Ⅱ、Ⅱ A 結(jié)束后、Ⅲ期臨床試驗(yàn)前，NDA 申請(qǐng)前，強(qiáng)烈推薦申報(bào)方與 FDA 相關(guān)部門(mén)溝通和咨詢(xún)，獲取建議后再進(jìn)行研究。這些建議包括 IND 或NDA 提交的資料是否充分、臨床研究設(shè)計(jì)是否合理，并建議在項(xiàng)目全程進(jìn)行討論。申辦者應(yīng)該根據(jù)OND 評(píng)審機(jī)構(gòu)的提交所有相關(guān)研究資料，評(píng)估現(xiàn)有研究信息是否足夠支持下一步的開(kāi)發(fā)研究。

建立適當(dāng)?shù)臏贤C(jī)制，既可以提高新藥開(kāi)發(fā)的效率，避免申辦方不必要的研究，也可以更好地確保審評(píng)指南的實(shí)施。我國(guó)藥品技術(shù)審評(píng)部門(mén)和研究者應(yīng)該積極借鑒此類(lèi)做法，建立溝通機(jī)制和具體措施，以積極開(kāi)放的心態(tài)，提高藥的研發(fā)效率，降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

除了大規(guī)模裁員，甲骨文的盈利能力更是讓人堪憂(yōu)。用慘不忍睹，都不足以形容這家老牌科技霸主今天的窘境：2018年，甲骨文總營(yíng)收398.31億美元，基本零增長(zhǎng)；凈利潤(rùn)僅38.25億美元，同比暴跌59%。是的，你沒(méi)看錯(cuò)，甲骨文，這家10000億市值的全球巨頭，在短短幾年間，就盛極而衰了。

這一切，又一次印證了馬化騰說(shuō)過(guò)的那句話：“巨人稍微沒(méi)跟上形勢(shì)，就可能倒下。巨人倒下時(shí)，體溫還是暖的。”它衰敗的速度如此之快，快得讓所有人猝不及防，讓所有人心驚肉跳，讓所有人扼腕嘆息!

這么一個(gè)血淋淋的慘劇，值得我們所以人警惕！

甲骨文，一個(gè)曾經(jīng)神一樣的存在。

這家1977年創(chuàng)辦的數(shù)據(jù)庫(kù)公司，曾經(jīng)是全球軟件領(lǐng)域不折不扣的王者；它的戰(zhàn)績(jī)，一度讓無(wú)數(shù)對(duì)手不敢仰視：全球大的軟件服務(wù)商！僅次于微軟的全球第二大軟件公司！2018年500強(qiáng)排行榜位列第31位的科技巨無(wú)霸！

世界上所有的行業(yè)幾乎都在應(yīng)用甲骨文的技術(shù)，全球前100強(qiáng)公司有98家都是甲骨文的客戶(hù)，所有的互聯(lián)網(wǎng)公司都要用甲骨文的數(shù)據(jù)庫(kù)。

甲骨文公司的崛起，來(lái)自于軟件1.0時(shí)代，押注數(shù)據(jù)庫(kù)的成功。

1970年，IBM的研究員埃德加考特發(fā)表了一片有名的《大型共享數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)的關(guān)系模型》，奠定了關(guān)系型數(shù)據(jù)庫(kù)軟件的理論基礎(chǔ)。

1976年，為IBM開(kāi)發(fā)軟件的埃里森讀到了這篇文，立馬意識(shí)到其中的巨大商業(yè)價(jià)值，立馬拉上兩個(gè)同事創(chuàng)辦了甲骨文公司。